Lundi 2 décembre 2002
Monday December 2, 2002

16H30 - 18h15
SESSION PARALLELE 5

Aspects neurologiques des maladies métaboliques
en collaboration avec Genzyme
Chairs: Hélène Ogier de Baulny (Paris), Clara Barbot (Porto)


Mitochondrial disorders
Lombès A., Institut de Myologie, Hôpital de La Salpêtrière, Paris.

Our centre has been involved in the diagnosis of mitochondrial myopathies for many years. Diagnostic tools were progressively set up and comprise morphological analyses, biochemical studies of the respiratory chain and genetic screening. These investigations may be performed according to different protocols, whose positive and negative points should be known for an appropriate choice.

In any case, the number of patients with an altered lactate metabolism, morphological mitochondrial anomalies, a biochemical defect of the respiratory chain or a genetic alteration of the mitochondrial DNA or of nuclear genes involved in the respiratory chain function, is rapidly increasing. An overview of the clinical aspects of our patients population will be presented.

To date most of the cases still lack a precise genetic diagnosis, and this represents an important goal for most of the groups involved in mitochondrial disorders. Flowchart of possible investigations will be discussed with respect to their respective advantages and disadvantages.

Even in diseases, the genetic cause of which is known, many questions remain unanswered. Most importantly, genotype/genotype relationship is still not elucidated in many disorders for various reasons, one of which is bound to heteroplasmy, an almost constant phenomenon with deleterious mutations of the mitochondrial DNA. Clinical and biological implications of heteroplasmy will be discussed.


Erreurs innées du métabolisme touchant la synthèse
des chaînes glycannes

Seta N., Biochimie A, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France

Les anomalies congénitales de glycosylation ou «Congenital Disorders of Glycosylation» (CDG) I sont un groupe de maladies héréditaires rares touchant la synthèse des N-glycoprotéines (prévalence provisoire 1/20 000). Le CDG I comporte toutes les erreurs de la synthèse de l'oligosaccharide précurseur des chaînes glycannes. Ce groupe est composé de plusieurs types, selon le déficit enzymatique en cause. Ainsi, le CDG Ia (déficit en phosphomannomutase cytosolique) est le plus fréquent. Le CDG Ib (déficit en phosphomannose isomérase cytosolique) est traitable par supplémentation orale en mannose. Les six autres types connus actuellement concernent des étapes métaboliques du réticulum endoplasmique. Les CDG II regroupent les erreurs concernant la chaîne glycanne après son transfert sur la chaîne peptidique. Enfin, les CDG x sont les CDG dont le déficit enzymatique n'est pas encore connu. Les signes d’appel cliniques sont des atteintes neurologiques centrales et périphériques et un retard psychomoteur, auquel sont associées ou non, des atteintes multiviscérales, ne sont pas spécifiques des CDG. Les CDG I sont des maladies rares mais non exceptionnelles dans la mesure où plus de 70 patients (60 familles) ont été détectés en France depuis 1994.

Le diagnostic est posé sur la biologie (recherche d’anomalie de glycosylation des N-glycoprotéines sériques et mesure des activités enzymatiques phosphomannomutase et phosphomannose isomérase. La recherche des mutations en cause dans le déficit enzymatique rend possible le diagnostic anténatal.


Le CDG syndrome, manifestations cliniques.
Pineda M., S. Neuropediatria. Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.

Il s´agit d´un groupe de maladies autosomiques récessives affectant la synthèse des glycoprotéines. La plupart de ces maladies sont caractérisées par des atteintes neurologiques sévères pouvant être associées à des atteintes multiviscérales (fréquence estimée de 1/50 000 à 1/100 000). De nouvelles maladies de la glycosylation ont été récemment décrites avec caractérisation enzymatique et moléculaire. Cependant, les phénotypes cliniques ne sont pas encore bien établis en raison de la description récente de cette pathologie et du petit nombre de cas rapportés.

La forme la plus fréquente est le déficit en phosphomannomutase correspondant au CDG- Ia et représentant 70% des CDG. Le retard psychomoteur est le signe le plus constant. Les autres signes souvent associés à des degrés divers sont : dysmorphie faciale, anomalies lipocutanées, ataxie cérébelleuse, dysarthrie, hypoplasie cérébelleuse et/ ou du tronc cérébral, neuropathie périphérique, rétinite pigmentaire, strabisme, troubles de la coagulation, épilepsie, stroke like episodes, ou atteinte cardiologique (péricardite, myocardiopathie) et atteinte multiviscérale.

Le CDG- Ib se présente avec des signes d´atteinte hépatique-intestinale et cytolyse, fibrose hépatique, entéropathie exudative avec perte de protéines et troubles de la coagulation, /ou hypoglycémie hyperinsulinémique, sans atteinte neurologique ou bien transitoire. Le traitement avec D-mannose per os est utilisé. Dans la forme CDG- Ic les signes cliniques sont moins sévères que dans le CDG Ia. Cette forme se présente avec hypotonie axiale, retard psychomoteur, strabisme, épilepsie et dans quelques cas ataxie. Les CDG- Id et CDG- Ie, se présentent avec épilepsie sévère (hypsarythmie) et un retard psychomoteur important. Des malformations cérébrales, des traits dysmorphiques, un nystagmus et une microcéphalie sont parfois associées. Le CDG- If décrit récemment, associe ichthyose congénitale, dwarfisme, retard psychomoteur et rétinopathie. Le CDG-Ig  se manifeste par des difficultés pour s’alimenter, unretard psychomoteur sévère, hypotonie, microcéphalie progressive et des infections respiratoires fréquentes. Le cas décrit avec CDG-Ih présente une entéropathie exudative, avec œdème, ascite et hépatomégalie modérée, développement psychomoteur normal et absence de dysmorphie. Seulement trois patients avec CDG- IIa ont été décrits avec retard mental sévère, dysmorphie, épilepsie et des anomalies du comportement avec stéréotypies. Il n’y a qu’un cas décrit de CDG- IIb, un nouveau-né avec dysmorphie, hypotonie majeure, épilepsie, hépatomégalie et hypoventilation, décédé à 2.5 mois. Les trois patients décrits avec CDG- IIc, présentaient un retard psychomoteur sévère, microcéphalie, hypotonie, dysmorphie craniofaciale et susceptibilité aux infections récurrentes avec leucocytose constante. Ce syndrome peut être traité par l´administration de fucose per os. CDG-IId: un cas a été décrit avec macrocéphalie, malformation de Dandy-Walker et hydrocéphalie progressive ayant nécessitée une dérivation ventriculaire, hypotonie importante, choléstase transitoire avec des anomalies de la coagulation et élévation de la créatine kinase.

Le déficit en Galactosyl-transférase I a été décrit chez un patient avec la forme progeroïde de « Enhler –Danlos » syndrome. Il présentait une progerie, retard psychomoteur, macrocéphalie, hyperlaxité des articulations et cutanée. "Le Golgi localize EXT1/EXT2 complex deficiency" a été observé chez les patients avec un syndrome, autosomique dominant, d’exostoses multiples. Le CDG-x correspond aux patients CDG dont le déficit enzymatique n´est pas connu.

Le diagnostic biologique est basé sur la mise en évidence d'anomalies de la glycosylation des glycoprotéines sériques, la mesure des activités enzymatiques leucocytaires ou des fibroblastes en cause, et la recherche des mutations sur les gènes correspondants.


Espoirs thérapeutiques dans les maladies de surcharge lysosomale
Maire I., Hôpital Debrousse, Lyon-France

La majorité des maladies de surcharge lysosomales (MSL) sont dues au déficit héréditaire d’une hydrolase nécessaire au catabolisme d’une ou plusieurs macromolécules. Elles constituent un modèle particulièrement attractif pour le développement de toute une série de nouvelles thérapeutiques depuis la mise en évidence dans les cultures cellulaires de «facteurs correctifs», et la connaissance de récepteurs d’adressage aux lysosomes. En outre, elles sont souvent lentement progressives et l’existence de «pseudo déficits» a permis de montrer qu’une très faible quantité d’enzyme suffit, dans beaucoup de ces maladies, à assurer un phénotype normal. Enfin, les gènes de ces hydrolases sont connus, ce qui permet aujourd’hui de disposer de modèles animaux dans presque toutes ces maladies.

Les MSL surviennent donc quand l’influx de substrat qui pénètre dans les lysosomes devient supérieur à la vitesse de dégradation de l’une des enzymes chargées de ce catabolisme, entraînant un stockage progressif du substrat non dégradé. Les approches thérapeutiques visent à

Augmenter la capacité du catabolisme

L’apport d’enzyme peut être réalisé aujourd’hui par greffe de moelle osseuse allogénique qui, réalisée précocement, a un effet favorable mais incomplet dans diverses MSL (MPS I, Leucodystrophie Métachromatique juvénile, ...) et par thérapie enzymatique substitutive. Cette approche a bénéficié du développement industriel des techniques de génie génétique. L’adressage efficace de l’enzyme aux lysosomes du tissu cible utilise les récepteurs mannose des macrophages (maladie de Gaucher) ou plus généralement les récepteurs mannose-6-phosphate. Deux maladies bénéficient en Europe de cette thérapeutique : la maladie de Gaucher de type I et la maladie de Fabry (2 produits). Des essais cliniques sont en cours pour les Mucopolysaccharidoses de types I, II et VI et les formes infantile et juvénile de Glycogénose de type II. Ils devraient débuter aussi pour le Niemann-Pick B. La limitation principale est l’atteinte de certains tissus cibles, en particulier le tissu osseux et le cerveau. Des travaux sont en cours pour rechercher de nouveaux récepteurs, modifier la perméabilité de la barrière hémato méningée, ou utiliser la transcytose pour la court-circuiter. Un autre inconvénient est la nécessité de perfusions répétées à vie. C’est pourquoi se développent au stade pré clinique de nombreux essais pour apporter non plus la protéine mais des cellules productrices (thérapie cellulaire) ou le gène (thérapie génique). La réparation ciblée du gène anormal, par recombinaison homologue, reste controversée. Les études de molécules permettant la lecture au-delà d’un codon stop ou évitant la destruction dans le réticulum endoplasmique de protéines qui pourraient être partiellement actives, sont encore préliminaires. L’utilisation de molécules chimiques chaperons spécifiques du site actif pour augmenter une activité résiduelle paraît une piste prometteuse au moins pour certains malades (galactose dans certains cas de maladie de Fabry…).

Diminuer la biosynthèse de substrat

Divers inhibiteurs plus ou moins puissants et spécifiques de la biosynthèse des glycosphingolipides ont fait ou font l’objet d’essais précliniques chez l’animal. Ils ont l’avantage de pouvoir traverser la barrière hémato méningée. A ce jour, un seul a fait l’objet d’essais cliniques : le N-butyl deoxynojirimycine ou OGT 918, inhibiteur des glucosyltransférases et plus particulièrement de la glucosylceramide synthase. Il a reçu récemment une autorisation de mise sur le marché au plan européen pour le traitement de la maladie de Gaucher de type I et des essais sont en cours pour le Niemann-Pick C.

3. Des thérapeutiques complémentaires qui visent à limiter les phénomènes secondaires induits par le déficit ou la surcharge devraient aussi se développer mais nécessitent une meilleure connaissance de la physiopathologie.

Les progrès réalisés durant les 10 dernières années sont énormes et l’on devrait bientôt disposer de tout un choix de thérapies, à utiliser seules ou en combinaison, adaptées à chaque maladie voire à chaque malade.


Leucodystrophies et maladies métaboliques
Boespflug O., Clérmont Ferrand

Abstract not available


Apport de la neuropathologie dans les maladies métaboliques
Della Giustina E., Caricati G., Unité de Neurologie Infantile, Hopital Santa Maria Nuova, Reggio Emilia, Italie.

Malgré l’aide extraordinaire de la génétique moléculaire au diagnostic des maladies neurométaboliques d’âge pédiatrique, l’examen neuropathologique classique et la neuropathologie en général, y compris les méthodes d’étude in vivo des biopsies de différents tissus tels que le muscle, le nerf périphérique, le foie, la peau, gardent encore un rôle parfois décisif pour confirmer ou établir le diagnostic, et pour éclaircir les mécanismes pathogéniques. Quelques exemples illustrent mieux l’importance des analyses neuropathologiques.

La maladie d’Alexander est un exemple significatif, car la découverte d’une anomalie du gène de la protéine acide gliofibrillaire (GFAP) a sans doute démarré de la démonstration d’une atteinte franche des cellules gliales.

Certaines anomalies de la mitochondrie, primaires ou secondaires, représentent un exemple opposé. Dans les rares cas de déficience en facteur SCO2, produit du nDNA nécessaire à assembler correctement la cytochrome oxydase COX, la neuropathologie est très différente de celle habituellement décrite dans les mitochondriopathies: il n’y a pas de nécroses avec spongiose et prolifération capillaire, mais une infiltration des cellules inflammatoires dans le globe pale et, beaucoup moins, dans le thalamus et les cordons postérieurs de la moelle ; et il n’y a aucun caractère de symétrie des anomalies. Donc, la possibilité qu’un dysfonctionnement de la mitochondrie entraîne une réaction inflammatoire non seulement secondaire (le rôle de la mitochondrie dans l’inflammation cérébrale vient d’être confirmé), mais d’importance primaire au moins sur le plan histopathologique, est plausible.

Il est indiscutable que la neuropathologie a joué un rôle décisif dans la connaissance des formes corticales et sous-corticales du syndrome de Leigh, caractérisées par des lésions presque jamais symétriques et ayant un siège inhabituel, ce qui pourrait bien détourner le clinicien et le neuroradiologue du bon diagnostic.

Dans un nombre considérable de cas de syndrome de Leigh (LS), le diagnostic in vivo n’est pas possible, ni par des moyens biochimiques, ni de génétique moléculaire: seule l’étude neuropathologique démontre de façon absolue les lésions typiques du LS et guide la recherche clinique et le conseil génétique.

Un dernier exemple pourrait être le syndrome d’Alpers ou polyodystrophie cérébrale, où la biochimie est aléatoire et la génétique presque inexistante, mais les anomalies corticales si caractéristiques permettent un diagnostic certain (d’ailleurs, la biopsie cérébrale trouve ici encore une application pour le diagnostic in vivo).
 


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